文章信息
文章题目：Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors
期刊：Cell
发表时间：2025年4月28日
主要内容：中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所研究员甘海云团队在学术期刊 Cell 上发表题为“Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors”的研究论文，揭示了 ecDNA 维持与 DNA 损伤应答之间的双向调控关系，为理解 ecDNA 在肿瘤发生发展中的作用机制提供了新视角，也为开发靶向 ecDNA 的抗肿瘤治疗策略奠定了重要理论基础。
原文链接：http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00414-3
使用TransGen产品：
Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)
研究背景
染色体外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是一种独立于染色体存在的环状 DNA 分子，在 30-50% 的恶性肿瘤患者中被检测到。虽然早在 1965 年就发现其存在（当时称双微体），但其生物学意义长期不明。研究发现，ecDNA 可携带完整的致癌基因（如 MYC、EGFR）及其增强子序列。当这些基因从染色体脱落并环化形成 ecDNA 后，原本的表观遗传修饰记忆丢失，导致癌基因异常激活。临床显示，携带 ecDNA 的肿瘤恶性程度更高、治疗抵抗更强、预后更差，因此，靶向 ecDNA（如干扰其复制或调控表观遗传重塑）具有重要的治疗潜力，但其复制与维持机制、表观遗传重塑及在肿瘤中的作用仍是研究难点，解决这些问题将为抗癌治疗提供新突破口。
文章概述
研究团队利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术构建了携带 EGFR 的 ecDNA 细胞系，通过体外人工染色体组装技术构建了模拟临床患者来源的人工 ecDNA 分子，通过 EdU 标记证实了 ecDNA 在活细胞内进行自主复制。蛋白质组分析发现，在携带 ecDNA 的细胞中，DNA 复制核心机器（如 MCM 复合物）和表观遗传调控因子（包括组蛋白修饰酶和染色质重塑复合物）显著富集于新生 DNA 链上，同时伴随 DNA 损伤应答蛋白的异常富集。功能实验证明携带 ecDNA 的细胞表现出更严重的基因组不稳定特征，特别是 DNA 双链断裂（DSB）水平显著升高。进一步实验证明，ATM 激酶介导的 DNA 损伤应答通路在 ecDNA 阳性细胞中被特异性激活，揭示了ecDNA 复制过程中存在独特的分子特征：一方面需要表观遗传因子的精细调控，另一方面又不可避免地引发 DNA 损伤修复通路的激活。机制研究表明，ecDNA 的松散染色质结构使其在复制和转录过程中易与拓扑异构酶切割复合物（TOPCC）发生冲突，从而触发 ATM 介导的 DDR 通路。进一步发现，ecDNA 的维持高度依赖替代性非同源末端连接（alt-NHEJ）修复途径，抑制该通路可显著降低 ecDNA 丰度。临床转化潜力方面，DDR 抑制剂（如 ATM、CHK 或 TOP1抑制剂）能够显著降低细胞内 ecDNA 的含量，有效杀伤携带 ecDNA 的细胞。
该研究系统阐明了肿瘤细胞中 ecDNA 的独特生物学特性：其固有的不稳定性与 DNA 损伤应答（DDR）通路介导的稳定性之间形成了动态平衡体系。这一突破性发现揭示了 ecDNA 通过平衡态调控参与肿瘤发生发展的分子机制，为临床转化提供了新靶点——基于 ecDNA 分子特征开发的靶向药物或将成为 30-50% ecDNA 阳性肿瘤患者的精准治疗选择。
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Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)
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使用Trans5α Chemically Competent Cell (CD201) 产品发表的部分文章：
• Kang X, Li X R, Zhou J Q, et al. Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Jiang Y, Dai A R, Huang Y W, et al. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Ou X M, Ma C Y, Sun D J, et al. SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Zhao Y, Ping Y Q, Wang M W, et al. Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Wen X, Shang P, Chen H D, et al. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4 [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Hu Q L, Liu H H, He Y J, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice [J]. Cell, 2024.(IF 45.5)
• Shang P, Rong N, Jiang J J, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design[J]. Cell, 2023.(IF 45.5)
• Jiang L, Xie X, Su N, et al. Large Stokes shift fluorescent RNAs for dual-emission fluorescence and bioluminescence imaging in live cells[J]. Nature Methods, 2023.(IF 36.1)
• Li X, Zhang Y, Xu L, et al. Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease[J]. Cell Metabolism, 2023.(IF 27.7)
• Han W, Gao B Q, Zhu J, et al. Design and application of the transformer base editor in mammalian cells and mice[J]. Nature Protocols, 2023.(IF 13.1)
• Liu R, Yao J, Zhou S, et al. Spatiotemporal control of RNA metabolism and CRISPR–Cas functions using engineered photoswitchable RNA-binding proteins[J]. Nature Protocols, 2023.(IF 13.1)
• Zhong S, Ding W, Sun L, et al. Decoding the development of the human hippocampus[J]. Nature, 2020.(IF 50.5)
